La depresión mayor es uno de los más siniestros enemigos que ha enfrentado la humanidad. Hoy, la OMS la cataloga como la principal causa de discapacidad y segunda causa de muerte en jóvenes. La Depresión Resistente al Tratamiento (DRT) es una forma evolutiva grave de la depresión mayor. Su diagnóstico en muchas ocasiones es errático, debido a la carencia de una definición operativa universal. Además, históricamente, solo se ha hecho un estudio grande sobre ella, el resto de información bibliográfica se encuentra dispersa. Pese a ello, hay prometedoras esperanzas: los factores de riesgo para DRT pueden ser usados como predictores que permitan intervenir precozmente la resistencia; y, principalmente, las estrategias de manejo son eficaces y seguras. Las técnicas de manejo farmacológico se basan en la terapia convencional recibida y, mediante el aumento de la dosis, el cambio de medicamento, la combinación con otro antidepresivo o con un fármaco potenciador no antidepresivo, logran la remisión en algunos casos de DRT. Las estrategias de estimulación cerebral han mostrado mayores tasas de remisión que la terapia farmacológica y la psicoterapia, pero su uso se ha visto relegado por la estigmatización de los procedimientos. El objetivo de la revisión es exponer, de forma unificada y minuciosa, lo conocido sobre la DRT. La investigación se efectuó mediante una búsqueda sistematizada de información utilizando la estrategia PICO; las bases de datos electrónicas utilizadas son PubMed, ScienceDirect, Cochrane y Google Scholar.