El bioensayo de carcinogénesis en roedores a 2-años (RCB), todavía es el estándar de oro preclínico para predecir la carcinogenicidad innata para los humanos de las sustancias. Desde hace 40 años, el RCB es un requisito preclínico del que depende la aprobación gubernamental de la comercialización de una diversidad de sustancias, incluyendo (1) aditivos alimentarios; (2) principios activos de plaguicidas; (3) fármacos de uso crónico en humanos, y (4) fármacos de uso en animales productores de alimentos. Por su antigüedad, y por la necesidad que había en aquella época de implementar con urgencia pruebas preclínicas de toxicidad, el RCB se adoptó sin conocimiento empírico acerca de su desempeño predictivo. No obstante, aún se desconoce exactamente cuál es la sensibilidad y especificidad del RCB hacia los carcinógenos de humanos. Esta tesis doctoral es el producto de una investigación teórica basada en datos experimentales publicados en la literatura. En tal sentido, esta tesis se planteó las siguientes preguntas de investigación. Uno, ¿Cuál es la sensibilidad (SEN) y especificidad (SPEC) del RCB hacia los carcinógenos de humanos? Dos, considerando que la toxicología preclínica tiene un carácter y fines predictivos, ¿Cuál es la probabilidad cuantitativa de que carezcan de carcinogenicidad innata para los humanos, sustancias específicas que ya resultaron negativas en el RCB? Tres, ¿Cuál es la probabilidad cuantitativa de que sean connaturalmente carcinogénicas para los humanos, sustancias específicas que ya resultaron positivas en el RCB? Para responder dichas preguntas, esta tesis expandió y adaptó el marco matemático propuesto por la medicina humana para estimar la sensibilidad (SEN), especificidad (SPEC), y los valores predictivos de los resultados entregados por los exámenes de tamizaje (o cribaje). Como carcinógenos de humanos desde los cuales discernir la SEN del RCB, esta tesis reconoció a las sustancias que tienen suficiente evidencia epidemiológica de carcinogénesis en humanos, según las evaluaciones de la IARC, el U.S. NTP, o la U.S. EPA. En materia de resultados, y en términos de vías de exposición, las vías oral e inhalatoria del RCB exhibieron 95% o más de SEN hacia los carcinógenos de humanos de tipo mutagénico con alta potencia genotóxica. La vía inhalatoria del RCB presentó 88% de SEN hacia los carcinógenos de humanos por inhalación de tipo no-mutagénico. La vía oral del RCB presentó tan sólo 65% de SEN hacia los carcinógenos de humanos por ingestión de tipo no-mutagénico. Como no-carcinógenos de humanos desde los cuales dilucidar la SPEC del RCB, esta tesis reconoció a las sustancias que tienen suficiente evidencia mecanicista de que carecen de carcinogenicidad innata para los humanos (p. ej., evidencia mecanicista en términos de mecanismos de acción farmacológica, o mecanismos de acción toxicológica). Hacia los carcinógenos de humanos por ingestión de tipo no-mutagénico, y basado sólo en no-carcinógenos de humanos con muy bajo potencial de carcinogenicidad en el RCB, esta tesis estimó 95% o más de SPEC para la vía oral del RCB. Con base en las SENs y SPEC mencionadas previamente, y mediante las ecuaciones proporcionadas por (1) la estadística Bayesiana, o (2) por la aproximación desarrollada en esta tesis bajo el nombre de la probabilidad de verosimilitud, encontramos los siguientes resultados adicionales. Primero, 98% de probabilidad de que 52 sustancias específicas sean connaturalmente carcinogénicas para los humanos por ingestión o inyección, entre ellas numerosos fármacos de uso antineoplásico o no-antineoplásico en humanos. Segundo, un 96% de probabilidad de que otras 68 sustancias específicas carezcan de carcinogenicidad innata para los humanos por ingestión, incluyendo varios (1) colorantes de alimentos, medicamentos, y cosméticos; (2) principios activos de productos plaguicidas, y (3) fármacos de uso no-antineoplásico en humanos. De ese modo, esta tesis entregó una amplia discusión, así como numerosas conclusiones y recomendaciones acerca de (1) el desempeño del RCB como modelo para el pronóstico preclínico de la carcinogenicidad innata de las sustancias para los humanos; (2) distintas configuraciones para el RCB (p. ej., en términos de dosis, especies, o vías de exposición de los roedores a las sustancias de prueba); (3) del futuro del RCB en la práctica reguladora; (4) de las aproximaciones probabilísticas como una vía para traducir la relevancia (o insignificancia) clínica de hallazgos preclínicos particulares, y (5) la pertinencia de las predicciones de carcinogenicidad (o de carencia de carcinogenicidad) innata para los humanos, entregada por esta tesis para 120 sustancias específicas. (Texto tomado de la fuente)