Luego de la invención del microscopio electrónico (ME) de transmisión en 1934 se iniciaron esfuerzos para corregir los problemas asociados a la observación de biomoléculas en medio acuoso debidos al alto vacío y daño por radiación electrónica. Una solución fue usar temperaturas criogénicas lo cual condujo a la ME de baja temperatura para observar biomoléculas congelado-hidratadas ya la invención del crio-ME en 1966. El desarrollo de la incipiente crio-ME fue lento hasta el 2014 cuando el desarrollo de las técnicas de
