Rezistencija P. aeruginosa na antibiotike rezultat je smanjenje propusnosti stanicne stijenke, pojacanog efluksa antibiotika iz bakterijske stanice, aktivnosti inaktivirajucih enzima te rjeđe promjene ciljnog mjesta. Urođena otpornost pseudomonasa na niz β-laktamskih antibiotika posljedica je aktivnosti kromosomske inducibilne ampC β-laktamaze (klasa C po Ambleru) cija derepresija dovodi do otpornosti na ureidopeniciline, cefalosporine 3. (i 4.) generacije, a u kombinaciji s gubitkom porina OprD i na karbapeneme. Stecene β-laktamaze u pseudomonasa mogu biti serinske iz klase A i D te metalo-β-laktamaze (MBL) iz klase B koje posreduje rezistenciju na sve β-laktame ukljucujuci karbapeneme. Rezistencija na aminoglikozide najcesce je posljedica aktivnosti modificirajucih enzima i efluksa. Rezistencija na fluorirane kinolone posljedica je promjene ciljnog mjesta tj. mutacije DNA giraze ili topoizomeraze i pojacanog rada efluksnih proteina. Postotak rezistentnih izolata pseudomonasa nije se znacajno promijenio u posljednjih 10 godina u Hrvatskoj. Među aminoglikozidima je 2008. godine bilo najmanje otpornih sojeva na amikacin, a najvise na gentamicin. Rezistencija na ciprofloksacin bila je 24%, na ceftazidim 8%, dok je karbapenem-rezistentnih izolata bilo oko 10%.