Introducción: El cuidador familiar de la persona con cáncer en cuidados paliativos experimenta incertidumbre ante la enfermedad y disminución en su calidad de vida debido al rol que tiene que asumir en el cuidado de la persona. A la fecha la literatura no reporta intervenciones para abordar esta problemática en dicha población. Objetivos: Determinar la viabilidad, aceptabilidad y efectos potenciales de la intervención de enfermería “Cuidadores PaliActivos” en disminución de la incertidumbre ante la enfermedad y la mejora de la calidad de vida de cuidadores familiares de pacientes con cáncer en cuidados paliativos en una institución de salud de Medellín-Colombia. Metodología: Ensayo clínico fase II. Se incluyó una muestra de 70 cuidadores familiares de personas con cáncer en cuidados paliativos. Se midió el porcentaje de reclutamiento y seguimiento de los participantes en el estudio, la aceptabilidad con la intervención diseñada a través de un cuestionario y entrevistas semiestructuradas, y finalmente, la incertidumbre ante la enfermedad y la calidad de vida de los cuidadores participantes. Se utilizó para el análisis de los datos, estadística descriptiva, pruebas de normalidad, T de Students, U de Mann Withney y de Rangos Signados de Wilcoxon para las comparaciones intergrupos e intragrupos. La intervención “Cuidadores PaliActivos” consistió en una estrategia educativa cara a cara con dos encuentros presenciales de 15 y 60 minutos, incluyó material educativo escrito y virtual, así como explicaciones por parte de una enfermera experta. Resultados: el porcentaje de reclutamiento del estudio fue del 96.09% y el de seguimiento de 56.91%. La aceptabilidad global de los participantes con la intervención fue de 4.91 sobre 5. Los participantes refirieron que la intervención les ayudó a afianzar el cuidado físico, facilitar el afrontamiento y fortalecer el apoyo, espiritualidad y las relaciones. Ni la intervención de enfermería “Cuidadores PaliActivos” ni la atención convencional tuvieron efectos significativos sobre la incertidumbre ante la enfermedad ni la calidad de vida de los cuidadores participantes. Conclusión: La intervención de enfermería “Cuidadores PaliActivos” es viable y aceptable de ser realizada en cuidadores familiares de pacientes en cuidados paliativos. La intervención no presentó efectos significativos sobre las variables incertidumbre ante la enfermedad ni la calidad de vida.