La insuficiencia ovarica primaria (IOP) es una patologia frecuente que afecta del 1% al 3% de las mujeres de la poblacion general menores de 40 anos. No existen datos especificos en la poblacion colombiana, lo cual seria un punto importante a determinar teniendo en cuenta que se ha reportado que esta prevalencia puede variar segun el origen etnico de las pacientes. La IOP se caracteriza clinicamente por la ausencia (amenorrea primaria) o el cese de la ovulacion durante al menos cuatro meses (amenorrea secundaria), con un aumento de los valores plasmaticos de FSH (hormona foliculo estimulante). Aunque se han relacionado causas autoinmunes, metabolicas, infecciosas e iatrogenicas, en la mayoria de los casos su etiologia es desconocida, lo que sugiere posibles causas geneticas. A pesar de numerosos intentos por determinar estas causas, solo algunos genes han sido relacionados funcionalmente con la etiologia de esta enfermedad. En esta tesis de Doctorado se realizo la identificacion y la validacion de nuevas variantes y/o nuevos genes asociados a la etiologia de la IOP. Este trabajo de tesis se divide en dos capitulos, en el primero se describe la identificacion de variantes en el gen BMP15 y la evaluacion de como las mutaciones en este gen contribuyen a la disfuncion ovarica. Para esto se evaluo el efecto de 10 mutaciones en BMP15 respecto a la produccion del peptido maduro, la activacion de la senalizacion de la via SMAD y la sinergia con GDF9. La genotipificacion de BMP15 en 35 pacientes Colombianas permitio la identificacion de una variante nueva (c.986C>G-p.Arg329His) y una variante previamente reportada (c.581T>C, p.Phe194Ser). La evaluacion funcional de estas variantes, junto con otras 8 identificadas previamente, indico que las mutaciones p.Leu148Phe, p.Phe194Ser y p.Tyr235Cys, estan relacionadas con la reduccion en la produccion del peptido maduro. Las mutaciones p.Arg138His, p.Ala180Thr y p.Arg329His redujeron la actividad de BMP15 aproximadamente cuatro veces en relacion con la proteina WT (wild type) y las variantes p.Arg68Trp, p.Phe194Ser y p.Asn196Lys redujeron la sinergia de BMP15 con GDF9. Estos resultados sugieren que las mutaciones en BMP15 alteran la funcion ovarica por diferentes mecanismos. El segundo capitulo se focaliza en la identificacion de mutaciones con un efecto moderado/severo que puedan estar potencialmente relacionadas con la etiologia de la IOP mediante NGS (secuenciacion de siguiente generacion). Se tuvieron en cuenta tres aproximaciones: la primera consistio en el diseno de un subset de genes candidatos para la secuenciacion especifica de la region codificante de 70 genes, la segunda se centro en la secuenciacion de exoma en una familia afectada por IOP y la tercera se enfoco en la secuenciacion de exoma en pacientes no relacionados (casos no familiares). Estas aproximaciones permitieron la identificacion de aproximadamente 60 variantes posiblemente relacionadas con la etiologia de la IOP. Adicionalmente, se encontro que algunas pacientes eran portadoras de al menos dos variantes en diferentes genes, este hallazgo refuerza la hipotesis sobre la etiologia poligenica de esta enfermedad. Finalmente, se describe la validacion funcional de algunas de las mutaciones identificadas. Estos ensayos experimentales in vitro permitieron confirmar que las mutaciones en los genes: BMPR2 (c.2960C>T-p.Ser987Phe), MSH4 (c.2355+1G>A-p.Ile743_Arg785del), ATG7 (c.1209T>A-p.Phe403Leu), ATG9A (c.2272C>T-p.Arg758Cys) y NOTCH2 (c.5411C>T-p.Ser1804L, c.6947>T-p.Ala2316Val y c.7075C>G-p.Pro2359A) modifican la funcion cada una de las proteinas WT (wild type). sugiriendo una contribucion a la etiologia de la IOP. La identificacion de nuevos genes y de variantes potencialmente deletereas, asi como su validacion a traves de estudios funcionales, permitio aportar nuevo conocimiento en la etiologia molecular de la IOP. Estos hallazgos pueden ser utilizados para propositos diagnosticos y/o pronosticos de la enfermedad.