Nueces (Juglans regia), almendras (Pronus dulcis) y avellanas (Corylus avellana) son frutos secos reconocidos como alimentos saludables en patrones de alimentacion como la Dieta Mediterranea. Estudios clinicos y epidemiologicos sugieren que la ingesta regular de estos alimentos esta asociada con la prevencion de riesgo de sindrome metabolico y el tratamiento de sus componentes diagnosticos. Sin embargo, a pesar de los conocimientos actuales, los mecanismos de accion subyacentes a dichos efectos saludables no estan completamente elucidados. La aplicacion de la metabolomica a estudios nutricionales (nutrimetabolomica), como herramienta analitica avanzada, permite explorar los cambios en el metaboloma humano producto de la ingesta de un determinado alimento o patron de alimentacion (food metabolome), con el fin de descubrir y validar biomarcadores nutricionales que reflejen la exposicion real a la dieta y, de esta manera, establecer evidencias fiables y robustas acerca de la asociacion reciproca entre la dieta y el estado de salud. El objetivo principal de esta Tesis Doctoral fue identificar biomarcadores de exposicion a frutos secos a traves de la caracterizacion del perfil metabolico humano tras la ingesta y, evaluar las posibles asociaciones de efecto entre estos biomarcadores y el estado clinico de sujetos con sindrome metabolico. Para lograr este objetivo, se aplico el flujo de trabajo en nutrimetabolomica desde una aproximacion no dirigida a dos disenos de estudio diferentes, un estudio de intervencion y un estudio de cohorte, en los cuales se analizo la huella metabolica plasmatica y urinaria, respectivamente. El poder discriminante y predictivo de los biomarcadores de exposicion a frutos secos se realizo a traves de diferentes estrategias bioestadisticas, se interpreto biologicamente las huellas metabolicas asociadas a los biomarcadores de exposicion a frutos secos y, finalmente, se evaluo las posibles asociaciones entre los biomarcadores de exposicion a frutos secos y el estado clinico segun los criterios diagnosticos de sindrome metabolico. En el estudio de intervencion, la urolitina A glucuronido, metabolito derivado de la biotransformacion de elagitaninos por accion de la microbiota intestinal y, el acido dodecanodioico, metabolito derivado del metabolismo de acidos grasos dicarboxilicos, se identificaron como los biomarcadores plasmaticos mas discriminantes de la exposicion a frutos secos. En cuanto al estudio de cohorte, catorce biomarcadores urinarios procedentes de diferentes rutas metabolicas (co- metabolismo microbiota-huesped de polifenoles, metabolismo del triptofano y de los acidos grasos) fueron considerados como discriminantes a la exposicion a frutos secos. La relacion entre estos biomarcadores urinarios de exposicion y el registro de ingesta de frutos secos segun el cuestionario de frecuencia de consumo de alimentos (FFQ), se evaluo a traves del modelo predictivo Tobit, lo cual demostro que la urolitina A glucuronido es el biomarcador mas discriminante a la exposicion a frutos secos en el estudio de cohorte. Estos resultados aportan evidencias contundentes acerca de la robustez de la urolitina A glucuronido como biomarcador de exposicion a frutos secos independiente de la muestra biologica analizada (plasma y orina) y las caracteristicas de exposicion de la poblacion (dieta controlada y condicion de vida libre). Finalmente, la evaluacion entre los biomarcadores de exposicion a frutos secos y el estado clinico, evidencio que sujetos con alteraciones metabolicas menos severas de sindrome metabolico, como obesidad abdominal e hiperglucemia, presentaron mayores niveles de urolitina A glucuronido en plasma. Esta correlacion inversa permite abrir nuevas hipotesis acerca de la influencia del perfil de disbiosis de la microbiota intestinal, recientemente asociado a sujetos con sindrome metabolico, en el metabolismo de polifenoles por accion de la microbiota intestinal y, por tanto, en la produccion de metabolitos asociados con efectos saludables como son las urolitinas.