La enfermedad de Krabbe (KD, del ingles Krabbe disease) es un desorden neurodegenerativo fatal, causado por mutaciones en el gen para la enzima lisosomal galactocerebrosidasa (GALC), con la consecuente acumulacion de galactosilesfingosina (psicosina), esfingolipido altamente toxico, que genera muerte severa de oligodendrocitos y otros tipos celulares. Los Receptores Activados por el Proliferador Peroxisomal (PPARs), son receptores nucleares conformados por al menos tres tipos: PPARα PPARγ y PPARβ, todos ellos expresados en el oligodendrocito donde no es completamente clara su funcion. Los receptores PPARs regulan la expresion genica a traves del reconocimiento y union a los denominados Elementos reguladores de Respuesta a PPAR (PPREs) presentes en la region promotora de los genes diana. Han sido intensamente documentados por cumplir un importante papel en la regulacion de la expresion de genes implicados en el metabolismo de lipidos, aumentar la sensibilidad a la insulina, y recientemente estudiados por mitigar la inflamacion en patologias neurologicas y asociados a algunos tipos de cancer entre otros. Por otro lado, se ha demostrado que la acumulacion de psicosina en las neuronas provoca severos danos en los axones, que pueden ser causados por alteraciones en los mecanismos de transporte axonal, y que se presentan incluso antes de la muerte celular y la desmielinizacion. Con el presente trabajo, se pretende estudiar los mecanismos moleculares involucrados en el desencadenamiento de la muerte celular mediados por la acumulacion de psicosina y los efectos del factor de crecimiento IGF-1 y de los agonistas de PPARs sobre la supervivencia de una linea celular oligodendroglial, en dos modelos distintos de KD. Se estudio la regulacion a la baja de la proteina GALC, y su efecto sobre la supervivencia de oligodendrocitos, las vias de supervivencia celular PI3K/AKT y ERK1/2. Adicionalmente, se estudio la distribucion y movilizacion axonal de la psicosina para determinar su relacion con la axonopatia y muerte neuronal. Aunque se ha avanzado en la comprension de esta enfermedad, se conoce poco acerca del mecanismo molecular que dispara la activacion de las vias de apoptosis y por ende el desarrollo/progresion de la enfermedad sigue siendo poco entendido. Los resultados obtenidos en la presente investigacion sugieren que la muerte celular producida por la psicosina puede ser atenuada mediante la activacion de las vias de neuroproteccion mediadas por IGF-1 y la regulacion transcripcional de los PPARs. Conjuntamente, se propone un modelo de acumulacion de la psicosina en la mielina y las neuronas.%%%%Abstrct. Krabbe disease (KD), also known as globoid cell leukodystrophy, is an autosomal recessive neurodegenerative disease caused by the genetic deficiency of galactocerebrosidase (GALC), a lysosomal enzyme responsible for the degradation of several glycosphingolipids like galactosylsphingosine (psychosine) and galactosylceramide. The resulting accumulation of psychosine generates severe cell death, neurodegeneration and…