El trastorno depresivo mayor (TDM) se acompana de altas tasas de morbilidad medica, baja productividad, disminucion de la esperanza de vida, altas tasas de suicidio y ha sido considerado como la primera causa de discapacidad laboral en las Americas. Por ello, la atencion al paciente deprimido implica, entre otras cosas, el diagnostico oportuno y el tratamiento adecuado del padecimiento. Aunque un numero creciente de agentes antidepresivos esta disponible para tratar la depresion, aproximadamente la mitad de los pacientes no responden y hasta dos tercios no logran la remision despues del tratamiento de primera linea. Para este proyecto se llevo a cabo una revision detallada utilizando varias bases de datos como MEDLINE, PsycINFO, EMBASE, the Cochrane Library y LILACS, desde 1949 hasta marzo 2011, cruzando terminos por medio de un sistema de busqueda predefinido que permitio incluir articulos relevantes en relacion al diagnostico e impacto de las DRT. Desafortunadamente, las publicaciones originales en America Latina sobre DRT son escasas y los resultados y conclusiones de esta revision han debido basarse casi en su totalidad en la produccion cientifica anglosajona. En forma analoga a lo descrito por la microbiologia medica, un episodio depresivo mayor (EDM) puede ser considerado como resistente al tratamiento cuando no ha respondido a un tratamiento adecuado con una terapia establecida. Lo que constituye una respuesta inadecuada ha sido objeto de considerable debate, perola mayoria de los expertos hoy en dia probablemente dirian que es el fracaso en el logro de la remision. La justificacion de este enfoque es que no conseguir la remision, a pesar del tratamiento sugerido, suele dar lugar a la presencia de sintomas depresivos residuales (como insomnio, fatiga, dolores y ansiedad), que se han asociado de manera consistente con un peor efecto antidepresivo, alteraciones en el rendimiento laboral y un mayor riesgo de recurrencias, cronicidad, suicidio y deterioro del funcionamiento social en comparacion con los pacientes cuya depresion esta totalmente en remision. Cuando se inicia una terapia con antidepresivos, los clinicos deben mantener la prudencia terapeutica para no sobre-estimarla. Los pacientes deben saber que la mayoria de las personas no alcanzan la remision con rapidez y que los sintomas residuales son comunes. Segun la intensidad de los sintomas residuales y otros factores, como la comorbilidad y el numero de ensayos antes del fracaso terapeutico, una estrategia tan simple como la continuacion del tratamiento con antidepresivos por algunas semanas mas puede ser suficiente para alcanzar la remision. En muchos casos, sin embargo, puede ser necesario el cambio a otro antidepresivo, la adicion de otros medicamentos o la combinacion con otro antidepresivo. Un articulo publicado en este numero de la revista describe en detalle las estrategias terapeuticas para pacientes con depresion refractaria/resistente al tratamiento (DRT) (Tamayo et al., 2011).Antes de proceder a clasificar un paciente deprimido como refractario/resistente al tratamiento es necesario confirmar el diagnostico de TDM unipolar, descartando otros trastornos psiquiatricos como el trastorno bipolar u otras enfermedades medicas no psiquiatricas. Luego de la aclaracion diagnostica, y ante la ausencia de remision, el medico se ve enfrentado a una gran diversidad en las definiciones y criterios clinicos sugeridos para las DRT. Esta variedad de alternativas diagnosticas, antes que enriquecer el portafolio de opciones terapeuticas, suele llevar a serias discrepancias que entorpecen la eficacia de su manejo, especialmente en paises como los latinoamericanos donde los consensos basados en las necesidades regionales son escasos. Desafortunadamente, a mas de 50 anos del descubrimiento de los primeros antidepresivos y de un mayor conocimiento sobre los mecanismos neurobiologicos del TDM y sus interacciones con el entorno, no existen por ahora directrices uniformes sobre la definicion y tratamiento de los pacientes con DRT. En la ultima decada se ha publicado un numero creciente de estudios de intervencion en pacientes con este diagnostico pero sin criterios operacionales consensuados y con mas de 10 definiciones dispares. Quiza la definicion mas utilizada en la literatura medica es la de una respuesta insuficiente posterior a uno o dos esquemas de tratamiento antidepresivo que ha sido optimizado en dosis, administrado por un tiempo adecuado (usualmente entre ocho y 12 semanas) y en el que se tiene un nivel de certeza elevado sobre la adherencia y cumplimiento del mismo por parte del paciente. Las dosis subterapeuticas de los antidepresivos han sido reconocidas como una de las principales causas de la falta de remision al tratamiento. Con el transcurso del tiempo la recomendacion de dosis adecuadas ha aumentado de 150 mg/dia a 250-300 mg/dia de imipramina o su equivalente. La mayoria de los estudios, o bien no proporcionan la dosis maxima que se necesita para describir un tratamiento previo como un fracaso o un exito, o solo se refieren a ellas de forma generica con frases como «las dosis adecuadas». Respecto a la duracion optima del tratamiento farmacologico en el TDM, muchos estudios clinicos aleatorizados y controlados utilizan un limite arbitrario de ocho semanas para la obtencion de respuesta y/o remision. Esto puede sesgar la toma de decisiones sobre el tratamiento de pacientes con TDM si se tiene en cuenta que estudios mas prolongados (por encima de 10 semanas) pueden dar lugar a la aparicion de la remision clinica en pacientes que serian considerados previamente como resistentes o refractarios. Otro paso importante hacia la evaluacion del nivel de resistencia/refractariedad en un paciente con TDM se refiere al nivel de adherencia o cumplimiento con la medicacion, lo que puede representar hasta un 20% de los diagnosticos de DRT. Sin embargo, pocos estudios han tenido en cuenta esta variable. Entre los modelos propuestos para el diagnostico de la DRT, el de Thase y Rush ha sido considerado una herramienta muy util, pero su valor predictivo con respecto a los resultados del tratamiento todavia no se ha evaluado sistematicamente y parte de premisas que requieren de mayor sustentacion clinica. Esta basado en cinco pasos o niveles en los que se asume arbitrariamente que la falta de remision a un solo ensayo farmacologico adecuado es suficiente para hacer el diagnostico de DRT. Ademas, ciertas intervenciones como el uso de antidepresivos triciclicos o inhibidores de la monoaminoxidasa se consideran superiores a las estrategias de primera linea disponibles. El Modelo europeo de etapas para clasificar las DRT las define, a diferencia del modelo de Thase y Rush, como la falta de respuesta a dos o mas ensayos adecuados con antidepresivos diferentes en dosis adecuadas durante un periodo de seis a ocho semanas. Ademas, el modelo europeo propone la existencia de una enfermedad llamada «depresion resistente cronica», la cual se define como un episodio de DRT que dura mas de un ano, a pesar de las intervenciones adecuadas. El problema del modelo europeo sigue siendo que la duracion de los «tratamientos adecuados» y la distincion entre las DRT y la depresion cronica resistente fueron establecidas en forma arbitraria. Por ultimo, el modelo de clasificacion de DRT del Hospital General de Massachusetts, tiene en cuenta tanto el numero de ensayos clinicos fallidos previos asi como la intensidad y optimizacion de cada ensayo, pero sin asumir nada respecto a una jerarquia de clases de antidepresivos. Este modelo genera una variable continua que refleja el grado de resistencia/refractariedad de la depresion, con puntajes mas altos para indicar una mayor resistencia/refractariedad al tratamiento. Sin embargo la fiabilidad de los datos sigue estando limitada por la precision del recuerdo de los pacientes y la calidad de los registros medicos. Ademas, las puntuaciones atribuidas a cada enfoque de tratamiento parecen un tanto arbitrarias. En el texto tambien se definen los diagnosticos diferenciales de DRT como la pseudo-resistencia, la depresion cronica, la depresion bipolar y los fenomenos de taquifilaxia, y se describen los costos y consecuencias de una DRT con un inadecuado manejo. En ultima instancia, y debido a la ausencia de una definicion estandarizada del concepto de DRT y de criterios adecuados de respuesta terapeutica, la decision de esperar para hacer un cambio de antidepresivo, potenciar o combinar antidepresivos con otros medicamentos, dependera en buena medida de la propia experiencia del clinico, la gravedad de los sintomas y los efectos adversos asociados a los tratamientos