Los gliomas malignos representan una de las formas mas agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificacion de los tumores cerebrales de la Organizacion Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patologia subyacente. Es asi como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplasico (grado III) asi como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos ultimos los mas agresivos con el peor pronostico (1). El manejo terapeutico de los tumores del SNC se basa en la cirugia, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las caracteristicas del tumor, el estadio clinico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estandar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opcion en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metastasis multiple, pero el pronostico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogenicas (4); o terapias genicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares especificos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacologicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetracion de muchas drogas anticancer a traves de la barrera hematoencefalica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interaccion de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las celulas endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las celulas tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es caracteristico de varios tumores solidos. Este fenotipo tambien esta presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigacion (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a traves de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moleculas pequenas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteina P (Pgp: P-gycoprotein), asi como tambien de otras bombas de eflujo como las proteinas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteina relacionada con cancer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un farmaco utilizado en la terapia anti cancer, el cual es muy eficaz para atacar las celulas del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clinico limitado por la poca entrega a traves de la barrera hematoencefalica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las celulas de BBB y las celulas del tumor cerebral tienen tambien proteinas superficiales, como el receptor de la lipoproteina de baja densidad (LDLR), que podria utilizarse como blanco terapeutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generacion de estrategias terapeuticas que promuevan el paso de las drogas a traves de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresion de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapeuticos.Este estudio demostro que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las celulas del tumor. La construccion del liposoma permitio utilizar el receptor LDLR de las celulas asegurando la entrada a traves de la BBB y hacia las celulas tumorales a traves de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresion de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitracion de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulacion denominada ApolipoDOXO mas el uso de estatinas favorece la administracion de farmacos a traves de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Ademas esta estrategia del Caballo de es un nuevo enfoque terapeutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes farmacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipoxico,caracteristico de las celulas cancerosas, donde la expresion del transportador Pgp se vio aumentada. Teniendo en cuenta la relacion entre algunas vias de senalizacion reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del de Troya, sino tambien otra propuesta terapeutica relacionada con el uso de Temozolomide mas DOXOrubicina. Esta estrategia demostro que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de senalizacion de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresion del transportador Pgp. Se demostro que el TMZ disminuye la proteina y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipotesis de que la droga al disminuir la transcripcion del gen Wnt3 en celulas de BBB, incrementa la activacion de la via fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su union al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitio el reconocimiento de tres mecanismos basicos relacionados con la expresion de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitracion de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripcion NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de senalizacion de la la β-catenina, disminuyendo la expresion del transportador Pgp. El tercero consistio en la determinacion de la relacion entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canonica) GSK3/β-catenina. Se demostro que la proteina quinasa RhoA promovio la activacion de la proteina PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilacion de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destruccion por el proteosoma, evitando su union al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresion. En conclusion las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las celulas tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefalica, sino tambien de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podria ser util para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresion de los transportadores ABC podria constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticancer.