Introducción: La proteína S (PS), glicoproteína dependiente de vitamina K, fundamental en la regulación de la coagulación sanguínea. La deficiencia de PS, provocada por la mutación del gen PROS1, implica trombofilia hereditaria y un riesgo incrementado de desarrollar trombosis venosa profunda (TVP). En este contexto, se expone un caso de deficiencia de PS tipo I en un paciente que sufrió trombosis venosa profunda en miembros superiores, cuya confirmación se realizó mediante pruebas de coagulación. Metodología: diseño observacional y transversal, referenciando la historia clínica del paciente como base. El estudio se llevó a cabo según principios éticos básicos, logrando el consentimiento informado y la confidencialidad adecuada; y el uso exclusivo de los datos con fines de investigación. Presentación: Paciente de 53 años con trombosis de la yugular, subclavia, axilar y braquial. Se inicia el tratamiento con enoxaparina, seguido de warfarina y control adecuado de INR. A pesar de las recaídas, el tratamiento con heparina favoreció su condición clínica. Discusión: Las mutaciones en el PROS1 que causan deficiencia de PS, incrementan significativamente el riesgo de trombosis, haciendo necesario el diagnóstico precoz para iniciar una intervención adecuada. Las pruebas genéticas y de coagulación, son claves para el diagnóstico y la intervención oportuna. Conclusión: El hallazgo incidental del trastorno trombogenico pone de manifiesto la necesidad de una evaluación clínica cuidadosa de los pacientes con trombosis venosa profunda, con el fin de poder optimizar las estrategias para prevenir eventos adversos en los pacientes.