La histoplasmosis diseminada es una micosis oportunista producida por el hongo Histoplasma capsulatum, con manifestaciones clínicas variadas y con una relación con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana. Los pacientes con reciente inicio de terapia antirretroviral tienen mayor riesgo de agravamiento de infecciones oportunistas subyacentes o reactivación de infecciones enmascaradas secundario al desarrollo del Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmune. El objetivo de este artículo es presentar el caso de un paciente de 25 años con antecedente de VIH con reciente inicio de terapia antirretroviral, quien presenta síntomas constitucionales, compromiso respiratorio y lesiones cutáneas generalizadas, con aislamiento en muestra de lavado alveolar y biopsia cutánea de estructuras micóticas compatibles con histoplasma; configurando así un caso de histoplasmosis diseminada en contexto del Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmune, con manifestaciones cutáneas inusuales. Se resalta la importancia de identificar esta entidad poco frecuente y sus manifestaciones, las cuales pueden resultar atípicas y severas.