La criptococosis se mantiene como una de las principales infecciones oportunistas en el paciente inmunocomprometido con diagnóstico de infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Uno de los pilares de su tratamiento es la terapia de inducción con anfotericina B en combinación con flucitosina o fluconazol. La resistencia adquirida de Cryptococcus neoformans frente a anfotericina B se considera muy rara, no obstante, su hallazgo es preocupante debido a las limitadas alternativas terapéuticas disponibles. Se presenta el caso de una paciente transexual de 56 años con antecedente de infección por VIH diagnosticada 13 años atrás, los dos últimos años sin terapia HAART. Ingresa por un cuadro de diarrea crónica de seis meses de evolución y pérdida involuntaria de 8 kg de peso en dos meses. Al ingreso, paciente estable hemodinámicamente, sin hallazgos positivos en el examen físico. Paraclínicos sin anemia o leucopenia, conteo de CD4 93 células/mm3 y FilmArray panel gastrointestinal con evidencia de infección por Cryptosporidium Sp, y Campylobacter Sp, por lo que se inició manejo con nitaxozanida y ampicilina sulbactam. Adicionalmente, con sintomatología respiratoria dada por tos no productiva, por lo que se toma TAC de tórax contrastado con hallazgo de lesión nodular con densidad de partes blandas y pequeña cavitación central de aproximadamente 14 x 14.5 mm en lóbulo pulmonar inferior derecho. Dados hallazgos radiológicos, es valorado por el servicio de cirugía de tórax que considera nódulo en lóbulo inferior derecho que se beneficia de lobectomía segmentaria pulmonar por toracoscopia para diagnóstico. Se lleva la paciente a procedimiento y se toma muestra de cuña pulmonar para estudios microbiológicos, los cuales confirman diagnóstico de criptococoma pulmonar, documentándose resistencia a anfotericina B (MIC 1 µg/mL). Se da manejo por 14 días con anfotericina B liposomal 180 mg IV día, fluconazol 400 mg IV cada 12 horas y flucitosina 1500 mg IV cada 6 horas. A los 12 días de terapia de inducción, hay resolución de sintomatología respiratoria y control imagenológico con resolución de lesión inicial. Se da egreso con terapia de consolidación con fluconazol 1200 mg día por al menos ocho semanas. A partir de este caso, se concluye que es de extrema importancia la toma de fungigrama en la evaluación diagnóstica de los casos de criptococosis, con el objetivo de guiar la terapia antifúngica, detectar oportunamente resistencias a antifúngicos y evitar un posible fallo terapéutico subsecuente.