Introducción: en el departamento de Santander el primer caso de COVID-19 se reportó el 15 de marzo de 2020. Objetivo: analizar el comportamiento de la epidemia por COVID-19 en Santander durante 2020 desde un enfoque territorial de provincias y evaluar la asociación de algunas condiciones con la letalidad por COVID-19. Metodología: estudio descriptivo para la caracterización de la epidemia complementado con un abordaje analítico de casos y controles de la letalidad. Se analizaron los casos confirmados en el sistema de vigilancia en salud pública de Santander entre el 15 de marzo de 2020 y el 31 de diciembre de 2020. Se calcularon medidas de incidencia, mortalidad y letalidad por provincia y municipio. Las condiciones asociadas con la letalidad se analizaron mediante un modelo de regresión logística multivariable. Resultados: en Santander se confirmaron 69 190 casos con infección por el virus SARS-CoV-2 y 4210 muertes por COVID-19 durante 2020. Las provincias Metropolitana y Yariguíes presentaron las mayores proporciones de incidencia y mortalidad mientras que las provincias de Soto Norte y García Rovira registraron mayor letalidad. Ser hombre, tener edad mayor a 60 años, tener pertenencia étnica indígena, pertenecer al régimen subsidiado, presentar alguna comorbilidad y tener retraso en el diagnóstico mayor a tres días fueron las condiciones asociadas con la letalidad en Santander. Conclusiones: las tasas de incidencia, letalidad y mortalidad evidenciaron diferentes niveles de afectación en las provincias. Existen condiciones sociodemográficas y de atención en salud asociadas con mayor letalidad por COVID-19 en Santander.