La enfermedad de células falciformes (SCD, por sus siglas en inglés) es una hemoglobinopatía autosómica recesiva, producida por la mutación del gen de la cadena β-globina que genera la sustitución de valina por el ácido glutámico en la posición del sexto aminoácido de la hemoglobina. Existen diversos mecanismos moleculares y celulares por los cuales se explica su fisiopatología y gracias a su actual entendimiento, se encuentran en investigación clínica y preclínica nuevos agentes farmacológicos. La hemoglobina falciforme (HbS), que es la consecuencia de dicha mutación, se relaciona como una forma de protección contra la malaria en los heterocigotos; sin embargo, el estado homocigoto (HbSS) puede estar asociado con una mayor susceptibilidad a la malaria. Dicha relación de protección en heterocigotos se evidencia en niveles más bajos de parasitemia y de aparición más tardía, lo que se ha tratado de explicar por diversas teorías. Por tanto, este artículo tiene como objetivo revisar la relación entre la SCD y la protección que genera en infección por malaria, además de exponer la fisiopatología y el tratamiento de la SCD para lograr un entendimiento más amplio de la enfermedad.