INTRODUCCIÓN: La encefalitis autoinmune es causada por mecanismos inmunes antineuronales, su presentación clínica es heterogénea, los criterios clínicos y paraclínicos disponibles orientan el abordaje, sin embargo, el reto ocurre cuando no hay autoanticuerpos detectables en suero o líquido cefalorraquídeo (LCR). METODOLOGÍA: Reportamos cuatro casos destacando la variabilidad de las manifestaciones clínicas, que ante la ausencia de anticuerpos (negativos finalmente en tres de los casos) fueron tratados con inmunoterapia con buena respuesta. CONCLUSIÓN: En sitios donde no se dispone de medición de anticuerpos de manera expedita, o a pesar de ser estos negativos, ante la sospecha clínica, apoyado de estudios de LCR, resonancia magnética nuclear y registro electroencefalográfico, se sugiere iniciar inmunoterapia temprana, usualmente dando lugar a reversibilidad del trastorno neurológico.