El metotrexato es un agente que antagoniza el metabolismo del ácido fólico reduciendo los niveles de tetrahidrofolato en las células, inhibiendo su replicación y la síntesis de proteínas. Actualmente, se emplea en el tratamiento de diversas enfermedades malignas o inflamatorias. Tiene descritos numerosos efectos tóxicos, tanto a dosis altas en esquemas quimioterapéuticos como bajas de larga duración para inmunosupresión, los cuales incluyen compromiso hepático, neurológico, cutáneo, gastrointestinal y, con menor frecuencia, afección pulmonar y hematológica. Se reporta el caso de un paciente de edad avanzada quien se encontraba en tratamiento con metotrexato por más de cuatro años y acudió al servicio de urgencias con toxicidad severa resaltándose pancitopenia y, concomitantemente, choque séptico el cual, a pesar del manejo establecido, presentó evolución clínica desfavorable. Se resalta la importancia de tener en cuenta esta toxicidad dado su subregistro en Colombia y la repercusión que puede tener en un paciente incluso al establecer el manejo adecuado.