Las reacciones adversas medicamentosas son ampliamente conocidas, sin embargo, existen algunas reacciones menos frecuentes que otras. El derrame pleural secundario al uso de ácido Valproico, es una entidad clínica excepcional y por lo tanto difícilmente diagnosticada. Se presenta el caso de una mujer de 59 años de edad quien padece de parálisis cerebral y epilepsia; recibió manejo con ácido Valproico y presento múltiples hospitalizaciones en contexto de neumonía y derrame pleural de difícil manejo, del cual no se encontró etiología infecciosa, oncológica o autoinmune. Después de observar eosinofilia en líquido pleural y en sangre, se sospechó asociación a uso de ácido Valproico. Se suspendió el medicamento obteniendo resolución del derrame pleural, confirmando así ésta asociación. En la literatura se han reportado muy pocos casos y hacen referencia a aquel derrame pleural de etiología no filiada que puede asociarse con eosinofilia o infiltrado linfocitico (menos frecuente) en el líquido pleural y acompañarse o no de eosinofilia sérica. En todos los reportes se ha encontrado un factor común clínicamente relevante. la resolución completa del derrame pleural al suspender la medicación.