Este artículo analiza el actuar de dos importantes departamentos de la República de Colombia en materia de Ciencia, Tecnología e Innovación, CTI. Para ello, se utiliza un enfoque metodológico de tipo analítico-descriptivo y se implementa un análisis comparativo o benchmarking entre los Sistemas Regionales de Innovación, SRI, de Santander y Antioquia. Este trabajo pretende, además de contribuir a la construcción de una perspectiva actual de los SRI estudiados, orientar mediante la identificación de fortalezas y debilidades, el diseño y creación de políticas o programas que impulsen los procesos de generación y difusión del conocimiento en el departamento de Santander. Los resultados muestran que Santander presenta un rezago importante en materia de CTI con respecto a Antioquia, esto como reflejo de la limitada participación del sector productivo en el fortalecimiento de las capacidades de innovación, la desigual participación de los actores en iniciativas de CTI y los bajos niveles de inversión en Actividades de Ciencia, Tecnología e Innovación. Se recomienda que Santander trabaje en algunos aspectos fundamentales para la consecución de mejores resultados en los procesos de innovación departamental.