Introduccion. En Colombia, la mortalidad neonatal aporta actualmente 57% de los decesos en el primer ano de vida. Objetivo. Establecer los factores de riesgo para mortalidad en la Unidad de Cuidado Neonatal del Hospital Universitario San Jose, Popayan, Colombia, 1999-2001. Materiales y metodos. Los casos (n = 51) fueron aquellos neonatos (>1200g) que murieron en un periodo menor a 28 dias a partir de su nacimiento en la Unidad. Los controles (n = 125) fueron aquellos neonatos (>1200g) dados de alta vivos de la Unidad durante el mismo periodo. Se colecto de la historia clinica la informacion de la madre y del neonato. Los criterios de exclusion fueron historia clinica incompleta y edad gestacional Resultados. El nacimiento por cesarea mostro un efecto protector en relacion con la mortalidad (OR=0.32, IC 95%=0.14-0.71). Se asociaron significativamente con la mortalidad neonatal la procedencia de area rural, peso al nacer Conclusion. Estos resultados constituyen elementos solidos para planear intervenciones mas adecuadas tanto en unidades de cuidado neonatal como en centros de atencion de nivel primario.