> Le paludisme constitue la premiere endemie parasitaire dans le monde. Pres de 40% de la population mondiale vit en zone a risque et on enregistre entre 300 et 500 millions de cas cliniques chaque annee avec plus de unmillion de deces, principalement des enfants de moins de cinq ans [1, 2]. Le paludisme est cause par un protozoaire du genre Plasmodium, qui infecte alternativement les hotes humains et des moustiques du genre Anopheles. Parmi les quatre especes a l’origine d’infections chez l’homme (Plasmodium falciparum, P.vivax, P. malariae et P. ovale), P. falciparum provoque les infections les plus graves, souvent mortelles. De nombreux antipaludiques sont actuellement disponibles, mais le parasite a developpe des chimioresistances, notamment aux molecules les plus abordables pour les populations a risque (chloroquine et association sulfadoxine/pyrimethamine) [3]. Seuls les derives d’artemisinine et la quinine semblent, pour l’instant, epargnes par les phenomenes de resistance. La mise en place de bitherapies ne parait plus suffisante pour contenir la maladie; il est urgent de developper de nouveaux antipaludiques aux mecanismes d’action originaux et de faible cout [4]. Plasmodium entame son developpement chez l’homme par une multiplication dans les hepatocytes. Apres une dizaine de jours, les parasites sont liberes dans le sang et envahissent les erythrocytes. Cette phase intra-erythrocytaire constitue la phase symptomatique de la maladie avec une destruction massive des hematies et parfois une adherence aux vaisseaux sanguins des grands organes comme le cerveau, restreignant le flux sanguin, avec de graves consequences (Figure 1A). Nous nous interessons ici a la biogenese membranaire de Plasmodium, au cours de sa phase intraerythrocytaire. Le parasite prolifere a l’interieur d’une vacuole parasitophore, dans l’erythrocyte mature, une cellule ayant perdu son noyau et la capacite de synthetiser proteines et lipides. Outre les organites habituels d’un eucaryote, Plasmodium possede un complexe apical (micronemes, rhoptries et granules denses) servant a l’invasion, ainsi qu’une vacuole digestive et un apicoplaste (Figure 1B). Pour assurer sa proliferation (P. falciparum peut donner jusqu’a 30 nouveaux parasites au cours de son cycle de 40-48 heures), le parasite intracellulaire doit synthetiser de nombreuses membranes. Contrairement a la plupart des organismes eucaryotes, les membranes de Plasmodium sont denuees de cholesterol et ont pour composante lipidique essentielle des phospholipides. Les deux phospholipides majoritaires sont la phosphatidylcholine (40-50%) et la phosphatidylethanolamine (35-45%); le phosphatidylinositol represente jusqu’a 11 % tandis que la sphingomyeline y est quasi absente [5]. Plasmodium doit posseder et met en place ses propres voies de biosynthese pour effectuer une neo-synthese d’une quantite considerable de phospholipides (jusqu’a 6 fois le contenu de la cellule hote). L’approche pharmacologique consiste a cibler cette biosynthese indispensable a la construction des structures membranaires du parasite et donc a sa survie. Les phospholipides sont synthetises a partir de tetes polaires et d’acide gras puises dans le plasma. Ce metabolisme parait unique par son intensite et la multiplicite des voies metaboliques utilisees (Figure 2A). Il combine des voies generalement presentes chez les procaryotes, les eucaryotes et, encore plus remarquable, les plantes. La principale voie de biosynthese de phosphatidylcholine semble etre la voie de synthese de novo, dite voie de Kennedy, qui met en jeu un systeme d’import de choline et trois enzymes. Le laboratoire a aussi montre que la serine pouvait etre decarboxylee en ethanolamine, suivi d’une formation de phosphorylethanolamine. Les donnees genomiques ont montre qu’une activite phosphorylethanolamine methylase, jusque-la uniquement decrite chez les plantes, pouvait prendre le relais conduisant a de la phosphorylcholine, et ensuite a la phosphatidylcholine. Ces voies de synthese n’apparaissent pas pouvoir se compenser et paraissent donc non redondantes [5]. NOUVELLE