Antecedentes: la combinación amodiaquina (AQ) con sulfadoxinapirimetamina (SP) es el tratamiento de primera elección para la malaria falciparum no complicada (MFNC) en el departamento de Antioquia desde 1985 y en Colombia desde 2000. Objetivo: medir la frecuencia de falla terapéutica de AQ-SP en pacientes con MFNC, residentes en Turbo (zona de Urabá) y en El Bagre (zona del Bajo Cauca), Antioquia. Metodología: este estudio hace parte de uno mayor, que tiene diseño experimental balanceado, con ocho grupos; muestra de tamaño 50 en cada municipio, diseñada con criterios estadísticos y epidemiológicos; tratamiento aplicado en orden de llegada de los pacientes y según los esquemas usuales; seguimiento por 21 días; evaluación no ciega del efecto con el protocolo 1998 de la Organización Mundial de la Salud OMS. Resultados: se evaluaron 90 pacientes con MFNC; la falla terapéutica fue 2.2%: un caso precoz y otro tardío. El tratamiento fue bien tolerado. La parasitemia asexual se eliminó totalmente en 90% en los tres días de tratamiento (otro 10% mistenía 40-80 parásitos/μL, que no es falla) y en 100% antes de 7 días de haber iniciado el tratamiento. AQ-SP mostró total capacidad de eliminar la fiebre: 100% afebriles el día 3. En los pacientes con gametocitos la cantidad de estos creció entre los días 0 y 7 y decreció luego hasta el día 21, cuando 52% los presentaban (promedio: 63 gametocitos/ μL), pero no se evaluaron la viabilidad ni la fertilidad de tales gametocitos. Conclusión: el tratamiento de la MFNC con AQ-SP es altamente eficaz y debe mantenerse como la primera opción terapéutica, reforzada su eficacia antimalárica por el bajo costo, la buena tolerancia y la escasez y levedad de los efectos adversos imputables al tratamiento.